項目主持人：賈忠

1.項目來源：該項目系甘肅省自然基金項目（0710RJZA124），現(xiàn)已完成驗收。經(jīng)省內(nèi)專家鑒定，達到國內(nèi)同類研究的領(lǐng)先水平。
2.研發(fā)背景
　　惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的常見病，且隨生活水平提高，其發(fā)病率日趨上升態(tài)勢。亞硝基脲類烷化劑由于其高脂溶性及廣譜抗瘤活性，歷來被作為腦惡性膠質(zhì)瘤化療的首選藥。但其副作用為嚴重的遲發(fā)性骨髓毒性、腎毒性等，耐藥性也是其臨床應(yīng)用受限的原因之一。法國施維雅公司最新開發(fā)的第三代亞硝基脲類抗腫瘤藥福莫司?。ㄎ浠铨垼┮愿咧苄?、雙重抗瘤活性等為特點被臨床證明安全有效。而我國在此方面仍屬空白，發(fā)展前景非常廣闊。
3.研究內(nèi)容
　　本研究充分考慮了化學(xué)治療藥設(shè)計的基本思路利用種屬差異性，對傳統(tǒng)化學(xué)治療思想改造，提出種屬差異累加概念，整合多因素種屬差異設(shè)計藥物，倍增種屬差異性，提高選擇性，降低化學(xué)治療毒性，如對正常細胞骨髓細胞等抑制毒性；設(shè)計專有虛擬生化代謝途徑理論，整合一系列腫瘤細胞與正常細胞之間生化過程中量的種屬差異，使整合種屬差異與特定化合物在腫瘤細胞中的專有虛擬生化代謝途徑而程序化地活化相關(guān)聯(lián)，針對特定化合物在腫瘤細胞中設(shè)計專有虛擬生化代謝途徑；根據(jù)DA概念和FM理論，構(gòu)建基于派生代謝藥物設(shè)計思想，為尋找化療毒性小的新型亞硝基脲類抗腫瘤藥奠定基礎(chǔ)。
　　設(shè)計合成了3個新型鄰硝基芳?；?氯乙基亞硝基脲類目標(biāo)化合物：1-(2-氯乙基)-3-(2-(2-硝基苯) 乙?；?-1-亞硝基脲（CENPANU）、1-(2-氯乙基)-3-(3-(2-硝基苯) 丙酰基)-1-亞硝基脲（CENPPNU）和1-(2-氯乙基)-3-(2-(2-硝基苯氧) 乙?；?-1-亞硝基脲（CENPOANU），以鄰硝基芳氯為原料，經(jīng)?；?、取代、氯化和亞硝基化等4步反應(yīng)得目標(biāo)化合物鄰硝基芳?；?氯乙基亞硝基脲，并用HRMS、13CNMR和 1HNMR確證其結(jié)構(gòu)。
　　選用S180肉瘤小鼠為實驗?zāi)Ｐ秃透牧伎苁戏y定LD50，系統(tǒng)評價目標(biāo)化合物的抗腫瘤活性，其中化合物抑瘤率均高于環(huán)磷酰胺，而化合物CENPPN、CENPOANU的LD50分別比環(huán)磷酰胺低5.38%和17.14%。尤其CENPOANU具有更進一步研究的價值。